A História da Neuroimagem

Renato M.E. Sabbatini, PhD

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5. A Radiatividade Criando Imagens: SPECT e PET

A possibilidade de obter imagens a partir do interior do corpo tomou vulto com a descoberta, por Antoine Henri Becquerel (1852-1908), em 1896, e por Marie Sklodowska Curie (1867-1934), em 1989, que existem certos átomos, como o urânio, o tório, o polônio e o rádio, que emitem raios invisíveis, diferentes dos raios X. Marie Curie e seu marido Pierre Curie (1859-1906) comprovaram, em numerosos experimentos, que esses raios pareciam ser uma propriedade atômica natural desses elementos. Aliás, as pesquisas do casal Curie foram em grande parte estimulados pela impressionante descoberta feita por Wilhelm C. Röntgen, apenas três anos antes. A essa propriedade ela deu o nome de radiatividade, um dos desenvolvimentos mais importantes da história da física, de todos os tempos.

O físico inglês Ernest Rutherford (1871-1937) propôs a hipótese que a radiatividade seria o resultado da transmutação destes átomos, que sofrem uma desintegração do seu núcleo, pois são instáveis. Geralmente eles são isótopos de átomos estáveis (ou seja, quimicamente similares, mas com um número diferente de prótons ou nêutrons no núcleo, o que provoca a instabilidade). Por exemplo, o carbono, um dos átomos mais comuns na natureza, tem peso atômico 12, e é estável (não radiativo). Entretanto, existe um isótopo bem menos comum, denominado de carbono-14, ou C¹⁴. Ele emite uma radiação chamada beta, cada vez que um átomo de C¹⁴ se desintegra, decaindo para nitrogênio-14. O tempo que demora para uma massa determinada de C¹⁴ perder metade dos seus átomos por radiação é denominado de meia-vida. A meia-vida do C¹⁴ é de 5.730 anos, mas cada isótopo radiativo tem uma meia-vida diferente, que pode variar de menos de um segundo (por exemplo, o polônio, com 0,0018 seg) a bilhões de anos (por exemplo, o urânio-238, com 4,5 bilhões de anos).

Nas décadas seguintes foram descobertos diversos tipos de radiações nucleares, que foram denominadas de raios alfa, beta e gama, conforme sua natureza e energia. Na realidade, logo os físicos descobriram que alguns dos raios emitidos na radiatividade não eram radiação eletromagnética sem massa, como os raios X, mas sim partículas. Os raios alfa são semelhantes aos núcleos do hélio (dois prótons e dois nêutrons). Os raios beta são formado de elétrons (o carbono-14, por exemplo, emite raios beta). Os raios gama, por sua vez, são uma radiação eletromagnética de maior energia que os raios X, equivalente à dos fótons (partículas-onda da luz).

Os físicos descobriram também que esses raios podiam ser detectados de várias maneiras, sendo as mais úteis:

• filmes fotográficos sensíveis ao seu espectro de energia;
• determinados cristais sólidos, como o iodeto de sódio, que emitem um raio de luz (centelha); ou gases, como o argônio, que são ionizados ao serem bombardeados com um desses raios. Esta última descoberta, por sinal, foi a responsável pelo desenvolvimento pelo primeiro detector quantitativo de radiação nuclear alfa, por Hans Geiger (1882-1945), em 1928.

Becquerel, Pierre e Marie Curie receberam o prêmio Nobel de Física de 1903 por suas descobertas, sendo que Marie Curie recebeu ainda um segundo Nobel, de química, em 1911. Rutherford recebeu o Nobel de Química de 1908.

A Cintilografia Nuclear

Alguns anos antes da II Guerra Mundial, ao se desenvolverem as primeiras aplicações pacíficas da energia nuclear, os cientistas descobriram que se um isótopo radiativo (atualmente chamado de radionuclídeo) fosse injetado no corpo, ele poderia dar uma medida da quantidade de isótopo não radiativo presente em um determinado tecido ou órgão.

Além disso, seria possível obter imagens bidimensionais de sua distribuição, se fosse usada um aparelho semelhante a um scanner fotográfico. Essa possibilidade abriu um promissor método de estudo minimente invasivo da função orgânica, usando raios provindos do interior do corpo, e não do exterior, como nos raios X.

Uma das conseqüências do programa militar de energia nuclear (Projeto Manhattan) foi o grande progresso no desenvolvimento de aceleradores nucleares, como o ciclotron, que tinha sido inventado em 1929 por Ernest O. Lawrence (1901-1958), na Universidade da California em Berkeley. Ele descobriu que ao bombardear átomos usando partículas nucleares pesadas aceleradas a velocidades próximas da luz, em um tubo circular, alguns núcleos de substâncias colocadas como alvo eram alterados, gerando isótopos radiativos que não existiam na natureza.

Ernest O. Lawrence, inventor do ciclotron

Um dos primeiros ciclotrons de alta energia, desenvolvido em Berkeley

Glenn T. Seaborg

O ciclotron foi utilizado durante a guerra por Glenn T. Seaborg (1913-1999), do mesmo laboratório, para produzir combustível para bombas nucleares, como o urânio-235 e o plutônio, mas por volta de 1937 um ciclotron de 152 cm já estava sendo utilizado por ele e sua equipe para produzir radionúclideos com utilidade médica, como o iodo I¹³¹ Ao total, o grupo de Seaborg desenvolveu oito radionuclídeos de aplicação médica: césio-137, cobalto-57, cobalto-60, iodo-131, ferro-55, ferro-59, tecnécio-99m, and zinco-65. O ciclotron tornou-se uma ferramenta essencial para a medicina nuclear, e foi a base do desenvolvimento de todos os métodos subseqüentes de obtenção de imagens por radiatividade, como o SPECT e o PET.

Lawrence e Seaborg receberam o prêmio Nobel de Física de 1939 e o Prêmio Nobel de Química de 1951, respectivamente.

Assim, logo as primeiras imagens da glândula tiróide, usando o I¹³¹, que é absorvido metabolicamente por ela, foram obtidas dessa maneira. O primeiro mapeador (escaneador retilinear) foi desenvolvido em 1951 pelo cientista americano da Universidade da Califórnia em Los Angeles, Benedict Cassen (1902-1972).

O uso do filme fotográfico, no entanto, exigia um tempo enorme de aquisição e de desenvolvimento da imagem, o que era perigoso para o paciente e impedia o estudo de fenômenos fisiológicos mais rápidos. Um físico americano chamado Hal Anger (1920-), da Universidade da California em Berkeley, desenvolveu uma melhor alternativa, em 1958, chamada de câmara gama (ou câmara de Anger, em sua homenagem). Ela é a base, até hoje, de todos os equipamentos de obtenção de imagens nucleares em medicina.

A câmara de Anger consiste de uma placa de chumbo, com uma matriz de furos, chamada de colimador, que focaliza a radiação gama provinda do corpo do paciente, sobre detectores de estado sólido. Estes cintilam quando recebem uma radiação. A cintilação é captada por um tubo fotodetector, que a amplifica e converte para um pulso elétrico, que então é processado por circuitos eletrônicos especializados, denominados contadores. O deslocamento desta câmara em um padrão linear sobre uma área do corpo do paciente é suficiente para obter uma imagem bidimensional projetiva, semelhante a de uma radiografia, e que cuja configuração depende apenas da distribuição e concentração do radionuclídeo nessa área (os raios gama não são atenuados diferencialmente pelos diferentes tecidos, como acontece com os raios X, portanto o principio de formação de imagem é totalmente diferente). Surgiram, então, os primeiros cintilógrafos, ou cintígrafos, assim denominados porque registram centelhas, e uma nova especialidade de diagnóstico por imagens foi inaugurada: a medicina nuclear..

Exemplo de uma cintilografia da tiróide, antes e depois do tratamento.
Os pontos da imagem representam contagens de emissões radiativas.

Em 1963, os médicos americanos David Kuhl e Roy Edwards desenvolveram, na Universidade da Pensilvânia, uma adaptação da câmara gama em que a mesma era girada em torno do corpo do paciente, tomando várias imagens cintigráficas ao redor do eixo. Essas imagens eram então combinadas para produzir uma reconstrução matemática de sua distribuição em uma secção do corpo, transversal ao eixo. Nascia, então, a tomografia axial de emissão gama (em contraste à tomografia axial de transmissão, que é obtida com os raios X), que é usada até hoje para a obtenção de imagens funcionais do corpo em uma grande variedade de aplicações clínicas.

A radiação positrônica

Em 1951, o físico Gordon L. Brownell, do Massachussetts Institute of Technology sugeriu ao neurocirurgião William H. Sweet, do Massachusetts General Hospital da Universidade Harvard, que as radiações gama emitidas por um tipo de evento nuclear denominado "aniquilação pósitron-elétron" poderia ser usada para obter imagens muito mais aperfeiçoadas do interior do corpo, usando radionuclídeos. Esse evento ocorre quando alguns tipos especiais de substâncias radiativas liberam pósitrons (a antipartícula do elétron, ou seja, um elétron com carga positiva). Estes, ao se encontrarem com um elétron, se aniquilam mutuamente, gerando dois raios gama de alta energia, um em cada direção (separados de 180 graus entre si).

Brownell construiu um aparelho que consistia de dois detectores de radiação (cintilógrafos de iodeto de sódio) em pontos diametralmente opostos em volta da fonte de radiação, e um detector eletrônico de coincidência (para captar apenas os raios gama que fossem emitidos por um único evento pósitron-elétron). Sweet utilizou esse equipamento primitivo para fazer imagens de tumores cerebrais e publicou os resultados no New England Journal of Medicine, no mesmo ano. Nos dois anos seguintes, Brownell e Sweet aperfeiçoaram o equipamento, que agora era capaz de fazer uma rotação mecânica ao redor do corpo e obter imagens bidimensionais em uma impressora, e publicaram a sua descrição na revista Nucleonics, em 1953.

Brownell e seu grupo continuaram a aperfeiçoar os dispositivos cintilográficos baseados na emissão positrônica nos anos seguintes, tendo produzido a primeira câmara com detectores múltiplos, em 1962, e a primeira câmara tomográfica, denominada de PC-I (Positron Camera I), em 1969. Em 1972, David Chesler, do grupo de Brownell, desenvolveu uma técnica matemática computacional de retroprojeção para obter imagens seccionais bidimensionais do cérebro em vários níveis, e denominou-a de Positron Emission Tomography (PET). Uma versão comercial da câmara, denominada de PCR-I foi construida entre 1971 e 1973, e comercializada por uma empresa, a Cyclotron Corporation, a partir de 1973. O grupo do MGH também experimentou com diversos radionuclídeos para obter imagens funcionais, como dióxido de carbono marcado com carbono-15, oxigênio-15, nitrogênio-13 e gadolínium-68, para imagens do fluxo sangüineo do cérebro.

Infelizmente, os primeiros tomógrafos PET tinham um número pequeno de sensores de radiação para reconstruir a imagem, e podiam fazer apenas uma fatia de cada vez. Além disso, os sensores móveis, semelhantes aos usados na tomografia axial computadorizada, demoravam muito para produzir imagens, e eram sensíveis ao movimento do paciente. As fatias também eram muito espessas. Portanto, as imagens obtidas com o PET eram de baixa qualidade e definição. Era impossível conseguir localizar detalhes mais finos da localização da função no cérebro, de modo que sua utilidade para a clínica era bastante limitada, principalmente quando a comparamos com os PETs modernos.

A solução foi desenvolver tomógrafos PET sem partes móveis, ou seja, com um grande número de dectetores de radiação gama, fixados permanentemente em um anel ao redor do paciente.

PETT II, equipamento construido por Phelps e Hoffman em 1976, com 32 detectores em um desenho hexagonal. NeuroECAT (1978), com desenho circular

Tomógrafo com desenho circular com detectores BGO, desenvolvido no Instituto de Neurologia de Montreal, em 1978 A direita: imagens funcionais do cérebro de macaco, obtida no PCR-II, usando marcadores radiativos para receptores de dopamina (11-C-CFT) e 2-FDG, para metabolismo da glicose.

PCR-II (1985), PET com detector anular fixo desenvolvido pela Cyclotron Corp, usando detectores DGO.

Em 1973, Michel M. Ter-Pogossian, da Washington University, em Saint Louis, juntamente com Michael E. Phelps e Edward J. Hoffman, desenvolveram um método tomográfico axial com detectores múltiplos para o PET, que foi denominado de PETT I (Positron Emission Transaxial Tomography). Posteriormente este design foi aperfeiçoado, levando ao PETT II, que tinha 32 detectores fixos, em um posicionamento hexagonal ao redor do paciente, e o PETT III, que tinha 48 detectores. A primeira imagem cerebral de um ser humano usando este tomógrafo foi feita por Phelps e Hoffman, em 1974.

Esses estudos levaram ao primeiro projeto comercial de PET, denominado ECAT II, em 1977, por uma empresa americana chamada EG&G ORTEC. O equipamento tinha 96 detectores, utilizava um minicomputador Digital PDP-11 com 32 KB de memória, e custava cerca de US$ 500.000. O primeiro ECAT II foi vendido para a Universidade da Califórnia em Los Angeles, onde Phelps e Hoffman estavam estabelecendo um centro de imagens funcionais por radioistótopos. A ORTEC fundiu-se com as empresa CTI, Inc, que também adquiriu a Cyclotron Corp., e que finalmente foi adquirida pela Siemens, atualmente o líder mundial do mercado de tomógrafos PET. Os detectores de eventos gama foram aperfeiçoados consideravelmente, permitindo aparelhos PET com um anel denso de detectores, que utilizavam uma tecnologia denominada BGO (Bismuth Germanide Oxide). O Instituto de Neurologia de Montreal foi o primeiro a construir e operar um PET usando um anel circular, levando à comercialização, em 1978, do NeuroECAT, especialmente para estudos de neuroimagem.

Assim, foi considerável a evolução da qualidade da imagem desde os primeiros modelos comerciais de PET, disponíveis em 1975, até os modelos mais modernos e sofisticados, como o ECAT Exact HR+, da Siemens. Nele, é possivel ver facilmente os detalhes mais finos das estruturas cerebrais internas, que podem ser visualizadas muito melhor nos modelos mais recentes. Esta melhoria foi conseguida com um maior número de detectores de radiação, programas de computação mais poderosos e a possibilidade de tomar várias fatias ao mesmo tempo (usando um número maior em vários aneis de sensores). O moderno modelo HRRT, por exemplo, tem aproximadamente 120.000 elementos detectores de 2 mm x 2 mm.

O Advento dos Radiofármacos

No início dos anos 70, um grupo liderado pelos cientistas americanos Louis Sokoloff e Martin Reivich, em Saint Louis, desenvolveu um novo método para mapear o metabolismo cerebral in-vivo em ratos, usando desoxiglicose marcada com carbono-14. A glicose marcada radiativamente era o método com melhor potencial para produzir imagens funcionais do cérebro e de outros tecidos, pois as células, ao aumentar sua atividade, incorporam com maior velocidade essa substância, que é o único combustível energético utilizado, no ciclo intracelular de Krebs. A medida das radiações emitidas pelo marcador dão uma análise quantitativa do grau de ativação funcional, portanto. A glicose marcada com carbono-14, no entanto, tinha vários defeitos para uso clínico, sendo o principal deles uma meia-vida excessivamente longa. Por isso, era usado mais em uma técnica denominada de autoradiografia.

Michael E. Phelps

Michel M. Ter-Pogossian

Edward J. Hoffman

Louis Sokoloff

Gordon L. Brownell

Uma melhor alternativa foi descoberta em 1973 no Brookhaven National Laboratory, nos EUA, por Al Wolf, Joanna Fowler e colaboradores, ao se utilizar o flúor-18, que tem uma meia-vida de apenas 110 minutos. Isto levou, em 1975, à síntese de um composto denominado 2-fluoro-deoxi-D-glicose (2-FDG). Uma grande vantagem da 2-FDG é que ela podia ser utilizada em uma câmara positrônica, e este fato trouxe um grande ímpeto para o uso do PET em estudos funcionais do cérebro. Os primeiros testes com seres humanos foram feitos em 1976 e publicados em 1977, pelo grupo de Sokoloff e Reivich.

Phelps, trabalhando com Sokoloff e Kuhl, validou o método da 2-FDG para imageamento tomográfico preciso com a 2-FDG em seres humanos, em 1979, passando esse a ser o principal método de imageamento funcional do sistema nervoso nos anos subseqüentes. Em 1981, Phelps publicou um artigo na revista Science, mostrando a ativação diferencial de várias partes do cérebro em tarefas como ler, falar, etc., o qual causou grande impacto e deu início à febre de uso do PET em neurociências cognitivas

Imagens de PET funcional obtidas em diferentes funções mentais, por Michael Phelps.

O SPECT

Aproximadamente na mesma época que as primeiras câmaras positrônicas estavam sendo desenvolvidas, David Kuhl e Roy Edwards, já mencionados aqui, estavam investigando métodos cintilográficos que utilizavam radiação de fótons únicos (radiação gama) emitidos por outros tipos de radionuclídeos. Além de usar um fóton único, eles se caracterizam por duas coisas, em comparação com os que são usados no PET: a energia de emissão mais baixa (140 keV, ao invés de 512 keV) e a meia-vida mais longa. Portanto, sua síntese e obtenção são mais fáceis e baratas (por exemplo, o tecnécio-99m e o tálio-101). Em 1968, o primeiro equipamento de sucesso que eles desenvolveram, denominado de MARK IV, continha uma câmara gama com múltiplos detectores de iodeto de sódio, dispostos em forma retangular. Esta câmara, girando em torno da cabeça do paciente, adquiria uma série de imagens em ângulos diferentes, que eram então processadas em um computador. Em 1972, foi desenvolvido o primeiro equipamento comercial, denominado Tomomatic-32, por ter uma câmara gama com 32 fotodetectores, o qual tornou-se o primeiro SPECT, ou seja, Single Photon Emission Computed Tomography.

Tomomatic 32 com uma câmara gama

As primeiras imagens SPECT, entretanto, não tinham boa qualidade para fins diagnósticos, e não foram bem aceitas. Dois avanços fundamentais, no entanto, foram feitos em 1976 e 1977, quando John Keyes e Ronald Jaszczak (da Searle Corporation), desenvolveram melhores câmaras gama rotativas, e com a descoberta de melhores métodos de correção do efeito Compton (espalhamento de fótons, que colidem com átomos no interior do corpo, provocando imagens borradas), pelos pesquisadores Everett, Fleming, Todd e Nightengale. Em 1983 foi desenvolvida por Manbir Singh e David Doria uma câmara especial para a tomografia SPECT, denominada de câmara Compton.

Todos esses progressos, aliados à adaptação dos algoritmos de reconstrução computadorizada axial, desenvolvidos para o tomógrafo de raios X, por Cormack e Hounsfield, levou a uma boa resolução de imagens nos equipamentos SPECT atuais. No entanto, a resolução e a eficiência da imagem, ainda são menores do que as obtidas com o PET. Em compensação, é um equipamento muito mais barato, e não exige a proximidade de um sincrotron para a síntese dos radiofármacos. Isso fez com que o SPECT se tornasse largamente utilizado, com dezenas de milhares de mãquinas instaladas em todo o mundo. Os PETs são ainda relativamente raros.

Imagens em falsa cor obtidas com tomógrafo SPECT, mostrando o aumento da resolução obtida com sucessivas gerações de mãquinas, entre 1993 e 1998.

A História da Neuroimagem Por Renato M.E. Sabbatini, PhD Revista Cérebro & Mente, 20, Novembro 2003-Janeiro 2004 Copyright 2003 Renato M.E. Sabbatini Parte 5 de 7 Publicado em 1.Mai.2003