Clique aqui para ver videoclips deste experimento   FIG. 1 - RATO NA CAIXA DE SKINNER. Típico cenário de laboratório onde se processa a auto estimulação, através da qual o animal obtém a sensação de recompensa. (Do artigo de Blum e colaboradores - Ref.2)

FIG. 2 - A CASCATA DA RECOMPENSA

Pesquisas posteriores revelaram que a sensação de recompensa está ligada a um complexo sistema "em cascata" (Fig.2), envolvendo diversas estruturas situadas na profundidade do encéfalo e vários neurotransmissores. E que o resultado final do processo consiste na ativação de uma via dopaminérgica meso-límbica, que começa na área tegmental ventral e termina em receptores de dopamina denominados D2, localizados nas membranas de neurônios situados no núcleo accumbens e no hipocampo (Ref.3 e 4). O processo, tal como idealizado por Blum at al. (Ref.2) se inicia no hipotálamo, com a atividade excitatória de neurônios serotoninérgicos. Isto leva à liberação do peptídeo opioide meta-encefalina na área tegmental ventral, o qual inibe a ação inibitória do GABA sobre os neurônios secretores de dopamina. Desinibidas, as células dopaminérgicas "disparam" no feixe meso-límbico e a dopamina termina por se acoplar com seus receptores D2, no hipocampo (via amígdala) e no núcleo accumbens onde, mais uma vez, a encefalina neutraliza a ação inibitória do GABA. Promove-se, assim, a despolarização dos neurônios dopaminérgicos (pós-sinápticos) nestas duas áreas, o que completa a "cascata" e gera a sensação de recompensa. Usualmente, estando íntegras as estruturas do sistema "em cascata" e os neurotransmissores envolvidos funcionando normalmente, a "recompensa", expressa em sua forma mais significativa : sensação de bem-estar, é obtida se certas condições básicas são satisfeitas.

O RECEPTOR D2

O receptor D2 é codificado por um gene, denominado A, cujo locus está situado no braço longo do cromossomo 11, entre as posições q22 e q23.
 

FIG.3 - Localização do gene  A que codifica o receptor D2

O gene A apresenta quatro variantes ou alelos : A1, A2, A3 e A4. A3 e A4 são extremamente raros. Os alelos A2 e A1 estão presentes em 25% e 75% da população, respectivamente. O alelo A1 é responsavel, em alguma fase da vida, via de regra na infância ou na adolescência, pela redução do número de receptores D2 e, consequentemente, deve estar associado com os distúrbios compulsivos e impulsivos da Sindrome de Deficiência da Recompensa. A diferença de concentração de receptores D2 entre portadores dos alelos A2 e A1 pode ser observada nas Figs. 4 e 5.

FIG. 4 - ALELO A2 COM UM NÚMERO NORMAL DE RECEPTORES D2

FIG. 5 - ALELO A1 COM UM TERÇO DO  NÚMERO NORMAL DE RECEPTORES D2

Quando existe deficiência no número de receptores D2 (como se vê na Fig. 5), a dopamina se acumula na fenda sináptica e acaba sendo recaptada pelo axônio pré-sináptico. Isto faz com que, na área tegmental ventral, por um mecanismo de "feed-back" negativo, os neurônios dopaminérgicos diminuam ou suspendam a formação e liberação de dopamina. Por razões e mecanismos ainda não conhecidos, resulta que, quando ocorre o bloqueio dopaminérgico, os neurônios nor-adrenérgicos no núcleo do locus cérulus passam a liberar uma maior quantidade de nor-adrenalina para a região da amigdala cerebral. A consequência é a instalação de um quadro de ansiedade que, com o passar do tempo, acaba gerando um estado depressivo concomitante. Esses são os sintomas primários da SDR que, possivelmente, formam o pano de fundo sobre o qual irão se fixar os demais distúrbios observados nesta síndrome.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA SÍNDROME DE DEFICIÊNCIA DA RECOMPENSA
 

A SDR compreende, além de um estado de constante ansiedade, as vezes acompanhado de depressão, uma ampla gama de distúrbios compulsivos e impulsivos : COMPULSIVOS 1 - Uso e abuso de substâncias químicas que parecem induzir ao aumento da liberação de dopamina para o sistema límbico : álcool, cocaína, cafeína, nicotina (tabagismo inveterado) e carbohidratos(obesidade). 2 - Prática obsessiva de jogos de azar. Os pesquisadores do assunto admitem que o risco e a expectativa envolvidos nessa prática geram, nos obcecados, um estado de euforia comparavel àquele sentido por um viciado após a inalação de cocaína (Ref.6). IMPULSIVOS 1 - Hiperatividade 2 - "Deficit" da atenção (Observado principalmente entre meninos) 3 - Síndrome de Tourettte (Uma condição caracterizada por múltiplos tics musculares incontroláveis, emissão de ruídos incompreensíveis e forte propensão para proferir insultos e palavras de baixo calão). Não existe, pelo menos até o momento, qualquer evidência de que os distúrbios impulsivos sejam causados por deficiência de dopamina no sistema límbico. No entanto, a sua vinculação com a SDR é presumida pela elevada incidência de portadores do alelo A1 entre os que apresentam tais distúrbios. Além disso, a Síndrome de Deficiência da Recompensa parece também associada a inúmeros casos de : Comportamento agressivo  Personalidade anti-social  Comportamento sexual aberrante

TENTATIVAS TERAPÊUTICAS PRELIMINARES
 

Não há, por enquanto, muito com que contar e, de certo, ainda um longo caminho a percorrer, no que concerne o tratamento da Sindrome de Deficiência da Recompensa. No entanto, duas abordagens, de concepções distintas, para não dizer opostas, têm sido consideradas pelos pesquisadores : A primeira consiste em promover o aumento da formação e liberação de dopamina para as regiões alvos do sistema límbicos (núcleo accumbens e hipocampo). Isto pode ser obtido quer pelo uso de agonistas dopaminérgicos, como a bromocriptina ou pela administração de encefalinas e dos precursores de serotonina e dopamina (L-triptofano e L-tirosina). É fato comprovado que pacientes tratados com a bromocriptina mostram sensível redução da ansiedade e da compulsão pela ingestão de álcool (Ref.7). Já a segunda abordagem visa fazer com que o paciente não mais se sinta "recompensado" pelo álcool ou pela cocaína, o que se consegue pelo bloqueio dos receptores de dopamina (e talvez, também, de outros transmissores que induzem ao prazer e à satisfação) No caso do álcool, tem sido usado o anti-opiáceo Naltrexona (Ref.8). Em relação à cocaína, preconiza -se o aumento da produção de GABA, pela administração do anti-epilético Vigabatrin (Ref.9). Se atentarmos para a "cascata da recompensa", a explicação fica evidente, já que o GABA impede a captação da dopamina pelos seus receptores, enquanto que os opiáceos (encefalinas), ao inibir o efeito inibitório do GABA, liberam a dopamina. Assim, teoricamente, pelo menos, a ausência de dopamina nos neurônios pós-sinápticos do núcleo accumbens e do hipocampo, impossibilita que a cocaína ou o álcool promovam a sensação de recompensa. A pessoa, então, perde a necessidade física dessas drogas , já que elas não mais lhe proporcionam qualquer satisfação. Porém, cessada a sensação de recompensa, é de se esperar que se instale a síndrome de abstinência. E então, vem a inevitável pergunta : o que fazer ? Em primeiro lugar, considerar que o bloqueio dopaminérgico nào pode ser prolongado. Senão o paciente entra em "anedonia" à qual, quase certamente, seguir-se-á um estado depressivo. Portanto, deveremos re-estimular a formação e liberação de dopamina. A melhor maneira de fazê-lo talvez seja através da administração de certas encefalinas - sugerimos o Tramadol que é, também, um anti-recaptador de serotonina (logo, um anti-depressivo), ou de precursores da própria dopamina, como a L-tirosina. Paralelamente, algum tipo de psicoterapia, visando convencer a pessoa de que existem, além do álcool, cocaína e outras drogas igualmente deletérias, outros meios, medicamentosos ou não, de se obter satisfação, prazer e bem-estar, as expressões básicas do sentimento de recompensa.

CONSIDERAÇÕES FINAIS
 

O caráter polimorfo da SDR fica demonstrado pela constatação de que a hiperatividade acentuada e o "deficit" de atenção em crianças e pré-adolescentes, bem como a personalidade anti-social em adultos, estão, frequentemente, associados ao abuso de álcool e cocaína. Por outro lado, o comportamento sociopata na infância e na adolescência prediz uma tendência à personalidade anti-social, alcoolismo e abuso de drogas na idade adulta. O aprofundamento dos estudos sobre o gene que codifica o receptor dopaminérgico D2 se justifica, diante de seu envolvimento na gênese de um dos mais graves problemas médico-sociais de nossa época. Talvez a engenharia genética seja a melhor arma de que poderá dispor nosso arsenal terapêutico para erradicar ou minimizar a trágica compulsão para álcool, cocaína e similares.

Referências Bibliográficas
 

Autor:

Jorge Martins de Oliveira, MD, PhD
Professor Titular e Mestre da UFRJ.
Livre-Docente da UFF. Coordenador
Científico e Diretor do Departamento
de Neurociências do Instituto da Pessoa Humana (RJ).
Fellow em Pesquisa pelo Saint Vincent Charity Hospital, Cleveland, USA.
Membro Titular da Academia Brasileira de Medicina Militar.
Membro da Academia Brasileira de Médicos Escritores,
Diplomado pela Escola Superior
de Guerra (ESG). Membro do Corpo
Editorial da revista Cérebro & Mente.
Autor de "Princípios de Neurociências", entre diversos outros.
Email: olivermarti@olimpo.com.br